Die klinisch relevanten unerwünschten Transfusionsreaktionen beim Empfänger können in immunologische, chemische oder physikalische und infektiöse Reaktionen eingeteilt werden. Weiters können sie auch noch nach Reaktionsart (febril oder allergisch) und der Zeit zur Symptomentwicklung (akut oder verzögert) eingeteilt werden.

Akute hämolytische Transfusionsreaktionen – die Spenderzellen werden durch die antierythrozytäre Antikörper des Empfängers hämolysiert. Die häufigste Ursache ist die ABO-Inkompatibilität (nicht passende Blutgruppe der Blutkonserve) und Rh-Inkompatibilität nach Erstimmunisierung (Schwangerschaft, inkompatible Transfusion).

Eine ABO-Inkompatibilität gehört zu den schwersten Zwischenfällen und kann innerhalb von Minuten zur intravasalen Hämolyse, Blutdruckabfall bis zum Schock führen und kann, wenn nicht sofort eingegriffen wird, tödlich enden. Pathophysiologisch handelt es sich um eine Beladung der Spendererythrozyten mit Empfänger-Isoagglutininen und Aktivierung des Komplementsystems, welches die Erythrozyten direkt hämolysieren. Gleichzeitig werden vasoaktive Substanzen freigesetzt, die die Gefäßpermeabilität steigern und Vasodilatation bewirken. Das führt zum Blutdruckabfall bis hin zum Schock. Das aus den Erythrozyten freigesetzte Hämoglobin übersteigt die Ausscheidungsfähigkeit der Niere, verstopft die Nierentubuli und führt zum Nierenversagen, welches durch das ebenfalls aus den Erythrozyten freigesetzte Kalium zusätzlich verschlimmert wird. Die Symptome beginnen innerhalb von Minuten nach Beginn der Transfusion und erfordern sofortige intensivmedizinische Intervention. Allerdings ist die Reaktion nicht immer so schnell und dramatisch. Manchmal dauert es bis zu einigen Stunden bis sich Symptome zeigen. Außerdem können sie unspezifisch sein und auch schleichend beginnen.

Meine Empfehlung wäre, dass jede Transfusionsreaktion zumindest so lange als hämolytische intravasale Transfusionsreaktion behandelt wird bis das Gegenteil bewiesen ist. Die wichtigsten Untersuchungen sind Tests auf Hämolyse. Dazu gehören vor allem LDH und freies Hämoglobin und Kalium, welche ansteigen. Das Haptoglobin, welches das freie Hämoglobin bindet, das ist vermindert oder sogar nicht mehr nachweisbar. Eine der einfachsten Untersuchungen ist die Kontrolle des Harns auf freies Hämoglobin. Bei stärkerer Hämolyse färbt sich der Harn rötlich oder braun - das kann man einfach sehen.

Und natürlich geht es dem Patienten dementsprechend schlecht. Es kommt zum generellen Unwohlsein, Flash, Fieber, Blutdruckabfall, Schmerzen im Bereich der Nieren, Brustschmerzen, Dyspnoe und Tachypnoe.

Ein genaueres Vorgehen bei der Aufklärung einer Transfusionsreaktion ist am Ende der Seite beschrieben.

Besonders hervorzuheben bei dieser Art von Transfusionszwischenfälle ist die Ursache: es handelt sich praktisch immer um eine Verwechslung: der Proben, der Produkte, der Patienten und am allerwichtigsten ist das Fehlen oder falsche Ausführung oder Interpretation des "Bedside-Tests", der die letzte Möglichkeit ist, eine ABO-Inkompatibilität mit Sicherheit zu entdecken. Die herausragende Bedeutung dieser einfachen Untersuchung kann gar nicht oft genug wiederholt werden. 

Verzögerte hämolytische Reaktionen durch Alloimmunisierung z.B. nach früherer Transfusion. Man kann es sich ein wenig wie eine Impfung vorstellen. Bei der Schwangerschaft oder bei einer früheren Transfusion, kommt unser Immunsystem mit Blutgruppenantigenen, die es nicht kennt. Es ist kein MUSS und nicht jeder wird immunisiert, aber einige Schwangere oder Patienten entwickeln nach so einem Kontakt Antikörper und auch die dazu passenden Plasma-Zellen, die diese Antikörper beim nächsten Kontakt viel schneller und in grosser Menge produzieren können. Leider haben diese Antikörper die sehr unangenehme Eigenschaft, relativ schnell (einige Monate) unter die Nachweisgrenze zu fallen. 2-10 Tage nach einer weiteren Transfusion werden die Antikörper geboostert und greifen natürlich die transfundierten Zellen an. Der Unterschied zur akuten hämolytischen Transfusionsreaktion liegt vor allem darin, dass die Hämolyse nicht intravasal statt findet. Und auch viel schleichender vor sich geht. Die mit Antikörpern und Komplement beladenen Zellen werden in der Milz und Leber abgebaut. Diese Situation entsteht, wenn der Patient früher schon eine Bluttransfusion erhalten hat, die Blutgruppenmerkmale aufwies, die der Patient selbst nicht hat. Dadurch konnte er eine Immunreaktion, wie bei einer Impfung entwickeln - Antikörper - welche bei einer neuerlichen Exposition gegenüber dem Merkmal zu einer Boosterung dieser Antikörper 
führt. Auch durch eine Schwangerschaft kann eine solche Immunisierung entstehen.
 Da bei  Patienten ein Antikörper auch unter die Nachweisgrenze fallen kann, ist eine Dokumentation von Transfusionen und  Transfusionsreaktionen von größter Bedeutung, um bei weiteren Transfusionen diese Antikörper berücksichtigen zu können! Besonders Antikörper aus den Systemen Kidd (a), Kidd (b), Duffy (a) und Duffy (b) neigen dazu nach einigen Jahren kaum noch beim Patienten nachweisbar zu sein. Aus diesem Grund ist eine genaue Transfusionsanamnese und alle wichtigen Vorbefunde für den Transfusionsmediziner von größter Wichtigkeit. In Österreich erhält jeder Patient, bei dem irreguläre Antikörper gegen Antigene der roten Blutzellen gefunden wurden, einen Antikörperausweis, den er immer mithaben und vorweisen sollte, wenn die Möglichkeit besteht, er würde Blutprodukte brauchen.

Noch besser, wäre eine nationale AK-Datenbank.... Aber... man wird wohl noch ein wenig träumen dürfen 😊.

Anaphylaktische Transfusionsreaktionen werden durch Allergene im transfundierten Produkt verursacht. Zu den häufigsten Allergenen zählen IgA-Globuline und andere Serumproteine im Blutprodukt.

Urtikarielle Reaktionen entstehen durch IgE-Antikörper gegen Spenderallergene, die Mastzellen und basophile Granulozyten aktivieren und zur Histaminfreisetzung führen.

Febrile nichthämolytische Reaktionen, die durch Zytokine IL-1, IL-6, IL-8 und TNF alpha, die sich im Transfusionspräparat im Überstand befinden, ausgelöst werden. Sie treten 1-6h nach einer Transfusion auf, sind relativ harmlos und gehören zu den häufigsten Transfusionsreaktionen. Die Kontrolle des Temperaturanstiegs ist besonders wichtig für die Entscheidung, ob der Fall an das Hämovigilanzregister gemeldet werden soll, oder nicht. Bei den Vorschriften gilt ein Temperaturanstieg von min. 2°C, um die Reaktion in diese Kategorie einzustufen. Für die Hausstatistik reicht auch schon ein Temperaturanstieg um 1°C. Weil aber die Patienten häufig gleichzeitig Schmerzmittel bekommen, und diese senken auch meist die Temperatur, könnte diese Reaktion übersehen werden. Allerdings geht es den Patienten nicht so gut, wenn die Reaktion beginnt - sie können Schüttelfrost entwickeln, manchmal auch Übelkeit, Kältegefühl und allgemeines Unwohlsein.

Nachdem Fieber als Initialsymptom zu den meisten schweren Transfusionsreaktionen dazugehört, sollten immer Alarmglocken läuten  und der Patient über die nächsten Stunden engmaschig überwacht werden. Und natürlich muss wie bei jeder Transfusionsreaktion Blut des Patienten in die Blutbank geschickt werden, um eine Hämolyse auszuschliessen.

Post-transfusionelle Purpura entsteht 4-14 Tage nach Transfusion von Plättchenkonzentraten. Analog zur verzögerten hämolytischen Reaktion bei Erythrozytenkonzentraten, werden hier Antikörper gegen Plättchenantigene geboostert und zerstören diese. Am häufigsten sind Frauen betroffen, die bereits mehrere Schwangerschaften hinter sich haben. Interessanterweise kann es sich auch um thrombozytäre Antikörper handeln, die gegen Antigene gerichtet sind, die der Patient selbst exprimiert. Der genaue Mechanismus ist noch nicht ganz verstanden. Da der Patient zu diesem Zeitpunkt vielleicht wieder entlassen wurde, sollte man ihn darauf aufmerksam machen, dass es sich gleich melden soll, wenn er eine veränderte Blutungsneigung merkt - das heisst, Schleimhautblutungen, punktuelle Hauteinblutungen am Körper, verstärkte Neigung zu blauen Flecken. Er sollte zumindest beim Hausarzt ein Blutbild machen lassen, um die Anzahl der Thrombozyten zu kontrollieren und mit den Vorwerten zu vergleichen.

Transfusion related GvHD (graft versus host disease), bei der die Lymphozyten des Spenders das Immunsystem des Empfängers angreifen. Seit der Einführung der Leukozytendepletion ist diese Komplikation selten geworden und betrifft meist immunsupprimierte Patienten oder Neugeborene, insbesondere Frühchen mit einem unausgereiften Immunsystem. Obwohl GvHD zu den seltenen Komplikationen gehört, ist sie mit einer sehr hohen Mortalität verbunden. Die klinischen Symptome beginnen 3-30 Tage nach der Transfusion. Es kommt zur Panzytopenie, Erhöhung der Leberenzyme, Durchfall, Fieber und Hautausschlag, der bis zur Desquamation gehen kann. Aus diesem Grund müssen Blutprodukte für diese Patientengruppen bestrahlt werden.

TRALI (transfusion related acute lung injury) gehört zu den ganz seltenen Transfusionsreaktionen, allerdings zu den gefährlicheren, wobei die Pathophysiologie noch immer nicht gänzlich geklärt ist. Es wird vermutet, dass es sich dabei um eine Reaktion der Antikörper gegen Leukozytenantigene (Neutrophile-Granulozyten) handelt, die mit dem Blutprodukt transfundiert wurden. Diese Antikörper verursachen eine durch Komplement induzierte Schädigung der Lungenkapillaren. Es kommt zum Austritt von Flüssigkeit ins Lungeninterstitium mit Lungenödem und schlechter Oxygenierung. Das klinische Bild ist dem ARDS (adult respiratory distress syndrom) ähnlich. Allerdings findet man nicht bei allen Fällen von TRALI anti-Neutrophilen-Antikörper, was daraus schließen lässt, dass auch andere Ursachen eine Rolle spielen müssen. Nicht immer davon einfach abzugrenzen ist das TACO (transfusion associated circulatory overload). Dabei handelt es sich um eine Volumensüberlastung des Kreislaufsystems bis 6 h nach Transfusionsabschluss. Das klinische Bild ist ähnlich – aber beim TACO ist das NT pro-BNP ist erhöht.

TRALI ist eine klinische Diagnose und besonders gut im Röntgen der Lunge zu sehen. Nur ganz wenige Laboratorien können die anti-Neutrophilen-Antikörper nachweisen und das pro-BNT ist nicht bei allen Patienten niedrig, weil viele Patienten ohnehin bereits Herzprobleme haben. Die Behandlung von TRALI ist rein supportiv - der Patient sollte nach Möglichkeit auf einer Intensivstation oder zumindest intermediate Care Station aufgenommen werden. Sauerstoff ist sicher eine der wichtigsten therapeutischen Maßnahmen. Werden die Patienten kompetent versorgt, erholen sie sich meist innerhalb von 1-2 Tagen vollständig.

Die diagnostischen Kriterien für TRALI und TACO wurden 2019 neu zusammengefasst. Diese zwei Entitäten zu unterscheiden ist ziemlich wichtig, weil die Behandlung dementsprechend anders aussieht. Für alle, die sich später eher auf Intensivstationen wiederfinden, die die Lektüre von "Revised international surveillance case definition of transfusion‐associated circulatory overload: a classification agreement validation study. Wiersum‐Osselton JC, Whitaker B, Grey S, et al., Lancet Haematol 2019;6:e350‐8" zu empfehlen... :-)

Transfusion-related Immunmodulation (TRIM) – der exakte Mechanismus ist nicht ganz geklärt, aber wurde mit erhöhtem Risiko für nokosomiale Erkrankungen und Multiorganversagen in Verbindung gebracht. Allogene Bluttransfusionen sollen die Immunabwehr des Empfängers schwächen. Auch können latente CMV und HIV zum Ausbruch kommen. Diese Immunmodulation wird zum größten Teil durch die Leukoreduktion verhindert, was bereits durch viele, klinischen Studien gezeigt wurde.

Symptome:

Die Anfangssymptome sind bei den meisten Transfusionsreaktionen unspezifisch und müssen bis zur endgültigen Abklärung immer wie eine hämolytische Transfusionsreaktion behandelt werden. Die Patienten können über Unwohlsein, Frösteln, Übelkeit, Juckreiz, Fieber oder Schmerzen in der Nierengegend klagen. Objektive Symptomatik z.B. bei Patienten in Narkose, zeichnet sich durch Blutdruckabfall, Tachykardie, roten Urin, Hautausschlag und Blutungsneigung.

Therapie:

Die Behandlung besteht aus der sofortigen Unterbrechung der Transfusion, ein möglichst großlumiger venöser Zugang muss gesetzt werden und mit Infusion von Kochsalz offen gehalten werden. Die Identität und die Konservennummern sollten sofort neu kontrolliert werden. Kommt man hier auf eine Diskrepanz drauf - muss immer daran denken, dass ein anderer Patient gleichzeitig von der Verwechslung betroffen werden kann. Weitere Behandlung hängt von der Schwere und Ursache der Reaktion ab und kann von Kreislaufstabilisierung, Gabe von Antihistaminika, Kortikosteroiden über forcierte Diurese bis zur Dialyse gehen. Wie bei jeder Transfusionsreaktion, aber vor allem bei Verdacht auf eine hämolytische Reaktion muss eine Blutprobe abgenommen werden und auf Hämolyse untersucht werden. Weiters wird ein direkter Coombs-Test gemacht, um die an Erythrozyten gebundenen Antikörper nachzuweisen.

Bei einer sehr starken Hämolyse kann diese manchmal nur noch durch den Abfall der Isoagglutinine nachgewiesen werden. Die Blutkonserve mit dem Transfusionsbesteck wird an die Blutbank zusammen mit der neuen Blutprobe und der Transfusionszwischenfall-Meldung geschickt. Auf der Station sollte der Bedside-Test kontrolliert und wiederholt werden.

Die Faustregel ist - bei einer schweren Reaktion des Patienten wird so lange von einer akuten Hämolyse ausgegangen, bis das Gegenteil bewiesen werden konnte.

Das Blutdepot sollte möglichst früh in die Abklärung eingeschaltet werden.

Nicht immunologische Hämolyse kann durch unkontrollierte Erwärmung, zu starke Abkühlung (<2°C) oder osmotisch bei Dextrose-Lösungen.

Citrat-Toxizität ist vor allem bei Neugeborenen und Frühchen bei Durchführung von Massiv- oder Austauschtransfusionen relevant, weil es eine Hypokalzämie auslösen kann. Hyperkaliämie kann durch die schnelle Verabreichung (Austausch oder Massivtransfusionen) von älteren oder bestrahlten Blutkonserven vor allem an Kinder entstehen – bei Transfusion von 1-2 Erythrozytenkonzentraten in der Geschwindigkeit 5-10ml/Minute wird das Problem kaum auftreten. Die dabei transfundierte Kaliumdosis überschreitet nicht die übliche Tagesbedarfsdosis. Metabolische Alkalose kann bei massiven Transfusionen entstehen, wenn Citrat zu Bicarbonat verstoffwechselt wird und Kalium in die Zellen verschiebt – es entsteht eine Hypokalzämie und Alkalose. Eisenüberladung – bei häufigen Transfusionen von Erythrozytenkonzentraten muss der Eisengehalt von ca. 250mg bedacht werden. Eisen wird im Herzmuskel und Leber gespeichert. Mit einer rechtzeitigen Chelattherapie kann dem zum Teil entgegengewirkt werden. Präparate: DFO Deferoxamine (Desferal) ist neurotisch (reversibel) für Seh- und Hörnerven, Deferiprone (Ferriprox), Deferasirox.

Massive Transfusionen können eine Verdünnungskoagulopathie verursachen. Daher sollte man rechtzeitig auch für den Ersatz von Plasma mit Gerinnungsfaktoren achten.

In den letzten Jahren hat das Risiko einer Infektionsübertragung durch ein Blutprodukt sehr abgenommen. Die aktuellsten Statistiken beurteilen das Risiko einer HIV-Übertragung auf 1:2,3 Millionen, bei Hepatitis C liegt das Risiko bei 1:1,8 Millionen und Hepatitis B 1:350.000 Transfusionen. Insgesamt wird das Risiko einer Infektionsübertragung 1000-mal geringer als die einer durch immunologische oder andere Gründe verursachten unerwünschten Reaktion eingeschätzt.

Virale Infektionen mit HIV, HBV, HCV sind im diagnostischen Fenster möglich, allerdings ist die Wahrscheinlichkeit, dass jemand Blutspenden geht, genau einige Tage nach der Infektionsmöglichkeit (auf dem Fragebogen wird dezitiert danach gefragt, also müsste er auch noch lügen), verschwindend gering. Dagegen spielen immer mehr neue Infektionen wie das West-Nil-Virus oder Chikungunya eine immer größere Rolle in Europa.

Bakterielle Infektionen - Gram-positive und gram-negative Bakterien - entstehen meistens als Kontamination während der Spende und sind viel häufiger als virale Infektionen, Plättchenkonzentrate sind besonders betroffen wegen der hohen Lagerungstemperatur. Das Leitsymptom bei einer mit Bakterien kontaminierten Blutkonserve wäre rasch und bereits kurz nach dem Beginn der Transfusion ansteigendes Fieber und Krankheitsgefühl des Patienten.

Parasitäre Infektionen spielen in Europa eine untergeordnete Rolle (Malaria, Trypanosomen, Leishmanien).

Zusätzlich zu den bekannten Komplikationen nach einer Transfusion, die auch bei älteren Kindern und Erwachsenen auftreten, wird bei sehr kleinen Frühgeborenen ein Zusammenhang zwischen einer Transfusion und der Entwicklung einer nekrotisierender Enterokolitis vermutet. Die bis heute durchgeführten Studien, die sich mit diesem Thema auseinandersetzten, haben aber keine endgültige Bestätigung für einen kausalen Zusammenhang gebracht.

Und bei einer Sache darf man nicht enttäuscht sein - die wirkliche Ursache einer Transfusionsreaktion findet man nur ganz selten. In den meisten Fällen ist es eine reine Ausschlussdiagnose.

(1) McClelland B, Love E, Scott S, Williamson LM. Haemovigilance: concept, Europe and UK initiatives. Vox Sang 1998;74 Suppl 2:431-9.

(2) Hendrickson JE, Hillyer CD. Noninfectious serious hazards of transfusion. Anesth Analg 2009;108:759-69.

(3) Toy P, Gajic O, Bacchetti P, Looney MR, Gropper MA, Hubmayr R, et al. Transfusion-related acute lung injury: incidence and risk factors. Blood 2012;119:1757-67.

(4) Goldberg AD, Kor DJ. State of the art management of transfusion-related acute lung injury (TRALI). Curr Pharm Des 2012;18:3273-84.

(5) Gajic O, Gropper MA, Hubmayr RD. Pulmonary edema after transfusion: how to differentiate transfusion-associated circulatory overload from transfusion-related acute lung injury. Crit Care Med 2006;34:S109-S113.

(6) Anderson K. Broadening the spectrum of patient groups at risk for transfusion-associated GVHD: implications for universal irradiation of cellular blood components. Transfusion 2003;43:1652-4.

(7) Fagiolo E, D'Addosio AM. Post-transfusion graft-vs-host disease (GVHD): immunopathology and prevention. Haematologica 1985;70:62-74

(8) Sparrow RL. Red blood cell storage and transfusion-related immunomodulation. Blood Transfus 2010;8 Suppl 3:s26-s30.

(9) Raghavan M, Marik PE. Anemia, allogenic blood transfusion, and immunomodulation in the critically ill. Chest 2005;127:295-307.

(10) Au BK, Dutton WD, Zaydfudim V, Nunez TC, Young PP, Cotton BA. Hyperkalemia following massive transfusion in trauma. J Surg Res 2009;157:284-9.

(11) Parshuram CS, Joffe AR. Prospective study of potassium-associated acute transfusion events in pediatric intensive care. Pediatr Crit Care Med 2003;4:65-8.

(12) Vraets A, Lin Y, Callum JL. Transfusion-associated hyperkalemia. Transfus Med Rev 2011;25:184-96.

(13) Voskaridou E, Christoulas D, Terpos E. Successful chelation therapy with the combination of deferasirox and deferiprone in a patient

with thalassaemia major and persisting severe iron overload after single-agent chelation therapies. Br J Haematol 2011;154:654-6.

(14) Gephart SM. Transfusion-associated necrotizing enterocolitis: evidence and uncertainty. Adv Neonatal Care 2012;12:232-6.

(15) Marin T, Moore J, Kosmetatos N, Roback JD, Weiss P, Higgins M, et al. Red blood cell transfusion-related necrotizing enterocolitis in very-low-birthweight infants: a near-infrared spectroscopy investigation. Transfusion 2013.

(16) Wiersum‐Osselton JC, Whitaker B, Grey S, et al. Revised international surveillance case definition of transfusion‐associated circulatory overload: a classification agreement validation study. Lancet Haematol 2019;6:e350‐8