Krankheitsbild

Hämolytische Krankheit beim Fetus und Neugeborenem (HDFN haemolytic disease of fetus or newborn, auch MHN / MHF genannt: Morbus hemolyticus neonatorum / fetalis)) gehört noch immer zu Krankheiten, die in vielen Ländern der Welt für das Kind ein Todesurteil bedeuten. Die Gemeinheit der Erkrankung liegt in ihrer Pathophysiologie. Gerade unser tolles, hochentwickeltes Immunabwehrsystem mit seinem immunologischen Gedächtnis ist der Verursacher des Problems. In diesem Fall hindert sich unsere komplexe Physiologie selbst am Fortbestand der Spezies. Genau genommen sollte man gar nicht von Pathophysiologie sprechen - es funktioniert ja alles genau so wie es sollte...nur dass es diesmal sich selbst im Weg steht.

Aber beginnen wir bei den Grundlagen. Die meisten haben zumindest eine wage Vorstellung davon, wie eine Impfung funktioniert. Unser Immunsystem wird mit einer geringen Menge eines Antigens (bei Impfungen sind es Bestandteile eines Erregers) konfrontiert, um die Bildung von Antikörpern und Gedächtniszellen zu initiieren. Bei einem neuerlichen Kontakt mit dem Antigen - diesmal in der Gestalt des ganzen Erregers - ist das Immunsystem schon vorbereitet und kann schnell und effektiv mit der Antikörperbildung beginnen und die entsprechenden Killerzellen an die Front schicken. Impfungen ahmen die Tatsache nach, dass man bei vielen Erkrankungen, diese nur einmal durchmachen kann - danach besteht eine lebenslange Immunität. Diese physiologischen Abläufe fand ich schon immer hochfaszinierend und wir alle wissen, dass die Entwicklung von Impfungen mehreren Millionen Menschen das Leben gerettet hat und uns von einigen "Serienkillern" wie Pocken befreit hat.

Ich weiss, dass Impfungen leider immer wieder Diskussionen auslösen, aber das ist hier nicht der Punkt.

Das wichtige hier ist der Mechanismus, der zur Immunitätsbildung führt. In der Regel macht die Natur eigentlich keine Fehler und wenn sie doch auftauchen, sind sie als krankhafte Abweichung von der Norm anzusehen. Nicht so in diesem Fall. Obwohl der weibliche Organismus es zulässt, bereits die Samenzellen des Partners immunologisch zu akzeptieren und dann das Kind über 40 Wochen ohne Wiederrede zu versorgen, gibt es diesen kleinen Stolperstein, der früher in schweren Fällen immer das Ende der Schwangerschaft und sehr häufig auch den Tod des Ungeborenen bedeutet hat.

Eine HDFN entsteht, wenn das ungeborene Kind ein (oder mehrere) Blutgruppenantigene vom Vater geerbt hat, die die Mutter selbst nicht hat und diese bei ihr eine Abwehrreaktion auslösen. Warum es nicht mit der ganzen Schwangerschaft passiert ist ein Wunder der Natur und meines Wissens noch nicht ganz geklärt, wie es funktioniert. Aber wie HDNF funktioniert wissen wir sehr gut.

Obwohl die Blutkreisläufe von Mutter und Kind eigentlich getrennt sind und sich das Blut nicht vermischt, kommt es doch zum minimalen Durchtritt der Blutzellen. Nachdem das Ungeborene kein entwickeltes Immunsystem hat, hat der Übertritt von mütterlichen Zellen auf das Kind keine Konsequenzen. Ganz anders verhält es sich mit den kindlichen Zellen im mütterlichen Kreislauf. Exprimieren diese Blutzellen Antigene, die die Mutter nicht kennt, kommt es oft (aber keineswegs immer) zu einer ganz natürlichen Immunreaktion. Und genau so kann es hier unterschieden werden: erstes Kind - Impfung, zweites Kind (und alle weiteren mit diesem Antigen) - die Boosterung durch den Erreger. Natürlich klingt das jetzt sehr kalt, aber Natur hat keine Gefühle und ist auch nicht politisch korrekt.

Rhesus D-Inkompatibilität

Das häufigste Beispiel, das nach wie vor bei vielen Schwangerschaften zum Problem wird, ist die aktive Immunisierung der Mutter durch ein Kind mit einem Rhesus D positiven Vater.

Allerdings kommt es auch in dieser speziellen Konstellation nur bei 17% der Schwangeren zu einer Immunisierung. Der Grund dafür ist nicht bekannt. Es bedeutet aber, dass von 100 RhD negativen Schwangeren, die ein RhD positives Kind in sich tragen, 83 werden keine Antikörper bilden, egal ob sie eine Rhesus-Prophylaxe bekommen oder nicht.

Also: eine Rhesus D negative Mutter hat mit einem Rhesus D positiven Partner ein Rhesus D positives Kind gezeugt (es muss nicht so sein, aber es kann sein). Ungefähr ab der 10. SSW (Schwangerschaftswoche) können kindliche Zellen in den mütterlichen Kreislauf übertreten. Das RhD-Antigen ist sehr immunogen, was bedeutet, dass schon kleine Mengen davon eine starke Immunantwort auslösen können. Und jetzt schwimmen im mütterlichen Kreislauf kindliche Erythrozyten, die die Mutter als fremd erkennt und einen Antikörper dagegen bildet. Die erste Schwangerschaft geht meist noch glimpflich aus - es ist mit der Impfung vergleichbar. Bei jeder weiteren Schwangerschaft mit einem RhD positiven Kind, kommt es zu einer starken Immunreaktion mit Antikörperbildung. Diese Antikörper gehören zur IgG-Klasse der Immunglobuline. Und somit sind sie auch plazentagängig. Das hat im Regelfall nur Vorteile - das Kind bekommt schützende Antikörper von der Mutter mit, die es in den ersten Lebensmonaten vor gewissen Erkrankungen schützen. Nur nicht bei den anti-RhD Antikörpern. Diese binden an die kindlichen Erythrozyten und verursachen ihren Abbau und eine starke Anämie beim Kind. Und an dieser Anämie stirbt das Kind. Neben der Anämie entsteht beim Kind durch die Zerstörung der Erythrozyten viel freies Hämoglobin, das auf Umwegen in Bilirubin umgewandelt wird. Dieses Bilirubin muss in der Leber erst glukuronidiert werden, wodurch es wasserlöslich wird und über den Harn ausgeschieden werden kann. Solange das Kind noch im Bauch der Mama ist, wird dieser Schritt von der mütterlichen Leber übernommen. 

Die Idee, das Kind in der Gebärmutter (intrauterin) zu transfundieren wurde bereits in den 60er Jahren des letzten Jahrhunderts realisiert - genau genommen am 30. September 1965 in Zürich. Bis die Prozedur einigermassen sicher und effektiv durchgeführt werden konnte, dauerte es noch weitere 15-20 Jahre. In den Händen eines erfahrenen Neonatologen ist es die einzige wirksame Behandlung, die immunisierten Frauen, deren Kinder eine HDFN entwickeln, erlaubt dennoch gesunde Kinder zu bekommen. Jede solche Manipulation ist natürlich auch mit einem gewissen Risiko verbunden, eine Fehlgeburt oder Verletzung des Kindes zu verursachen. Und es kann sich sicher jeder vorstellen, dass diese Prozedur nicht sehr angenehm und recht furchteinflössend ist. Dabei wird eine lange Nadel unter Ultraschallkontrolle in ein Gefäss der Nabelschnur eingeführt - durch die Bauchdecke der Mutter... Zuerst wird eine Blutprobe entnommen, um den kindlichen Hämatokrit zu messen. Liegt dieser unter 19% oder Hämoglobin unter 6,3 g/dl werden mit der gleichen Nadel konzentrierte Erythrozyten gespritzt um beim Kind einen Mindesthämatokrit von 40% zu erreichen. Das Blut für diese Transfusion hat in der Regel die Blutgruppe O und darf das Antigen nicht haben, gegen den sich die mütterlichen Antikörper richten. Dieser Eingriff wird in 1-4-wöchigen Abständen wiederholt, bis das Kind ohne Gefahr entbunden werden kann.

Und jetzt ist das Kind geboren und scheint gesund zu sein. Aber auch wenn jetzt nach der Geburt die Wahrscheinlichkeit einer Gefahr weitgehend gebahnt ist - sie ist nicht verschwunden. 

Die gefährliche Substanz in dieser Phase ist das Abbauprodukt des Hämoglobins/des Häm - das Bilirubin. Die kindlichen  Erythrozyten sind mit den Antikörper der Mutter bedeckt und werden auch noch nach der Geburt abgebaut. Vor der Geburt hat diese Aufgabe die Mutter übernommen. Die kindliche Leber ist leider zu unreif um mit solchen Mengen an Bilirubin klar zu kommen. Wird im Körper des Kindes die natürliche Fähigkeit das Bilirubin über den Harm auszuscheiden überschritten, kommt es zu Ablagerungen von Bilirubin im ZNS, genauer gesagt in den Hirnkernen. Das führt zu einem Symptomkomplex genannt Kernikterus, was neurologische Defizite verursacht. Das Kind bleibt für immer mehr oder weniger behindert. Das kann oft nur durch eine Austauschtransfusion behandelt werden. Damit werden die mit mütterlichen Antikörpern beladene Erythrozyten durch Erythrozyten, die RhD negativ sind ausgetauscht. Das hat auch den Vorteil, dass damit auch ein grosser Teil der sich im kindlichen Plasma befindlichen Antikörper entfernt werden.

Studien haben allerdings gezeigt, dass bei intrauterin transfundierten Babies die eigene Blutbildung ein wenig nachhinkt. Der Mechanismus ist noch nicht ganz geklärt, aber es scheint, dass die intrauterin erhaltenen Erythrozyten, die eigene Blutbildung hemmen. Diese Kinder neigen zur Anämie und müssen eventuell auch nach der Geburt mit Transfusionen unterstützt werden.

Prävention

Es gibt also eine Behandlungsmöglichkeit, aber noch besser ist es diese Situation ganz zu vermeiden. Daher gibt es seit über 50 Jahren die RhD-IgG-Resusprophylaxe. Dabei bekommt eine RhD negative Schwangere in der 25.-28. SSW eine Dosis von anti-RhD Antikörpern. Die zweite Dosis wird nach der Geburt verabreicht, wenn die Blutgruppenuntersuchung des Neugeborenen RhD positiv ergibt. Der Wirkmechanismus ist nicht ganz geklärt, aber die Idee, dass die Antikörper die kindlichen Zellen im mütterlichen Kreislauf bedecken und diese so eliminiert werden scheint für mich recht plausibel. Diese Prophylaxe ist hocheffektiv, aber nur dann, wenn noch keine Immunisierung vorliegt.

Der Wirkstoff der RhD-Prophylaxe wird aus dem Plasma von immunisierten Spendern gewonnen. Die Antikörperbildung muss bei ihnen immer wieder geboostert werden. Dadurch ist es klar, dass es sich um einen limitierten Wirkstoff handelt, mit dem vernünftig umgegangen werden sollte. Aus diesem Grund wurde begonnen nach einer Möglichkeit zu suchen, den RhD-Status des ungeborenen Kindes zu bestimmen. Die erste und einfachste Möglichkeit, wäre den Vater zu untersuchen. Ist der Kindsvater RhD negativ, kann das Baby nur RhD negativ sein. Ist der Vater RhD positiv, kann noch untersucht werden, ob er auf beiden RHD Genen positiv ist oder nicht. Wenn er zwei positive Gene hat, kann er nur ein solches weiter vererben und das Kind wird immer RhD positiv sein. Diese Lösung ist nicht perfekt, weil die Frage nach dem Kindsvater nicht immer ohne weiteres beantwortet werden kann. Die neueste und elegante Lösung, ist die nichtinvasive Bestimmung des RhD-Status aus dem mütterlichen Blut. Diese Untersuchung basiert auf der Tatsache, dass ungefähr ab der 10.SSW zellfreie DNA im Blut der Mutter gefunden werden kann. Diese DNA wird molekularbiologisch auf das Vorhandensein des RhD-Antigens untersucht. Wird dieses Antigen gefunden, ist es mit Sicherheit vom Kind, weil die Mutter selbst das Antigen nicht exprimiert. Und wenn kein RhD-Gen gefunden wird, ist das Kind mit Sicherheit Rhesus D negativ.

Damit erspart man sich eine unnötige Impfung. Sie schadet zwar der Mutter nicht, aber es ist eine teure Verschwendung.

Herstellung von Rhesus D Immunglobulin 

Wie schon oben erwähnt, kommt der Wirkstoff für die Rhesus-Prophylaxe von Spendern. Das wissen nur wenige - es wird allgemein angenommen, dass es rekombinant im Labor hergestellt wird. Aber nein, man braucht dafür immunisierte Spender, die einen hochtitrigen Anti-D Antikörper gebildet haben. Und diese müssen immer wieder nachimmunisiert werden, weil der Antikörper mit der Zeit immer weniger wird. Ausserdem wird nicht jeder, der RhD negativ ist, immunisiert. Ich habe keine Daten dazu gefunden, dass es in Österreich oder Deutschland solche Spender gibt. Der Wirkstoff, den wir verwenden stammt gänzlich aus den USA. 

Der eine Grund, warum es nur wenige Spender gibt, ist ironischerweise der Einsatz der Prophylaxe selbst. Da es nur durch Transfusionen oder Schwangerschaft zur Immunisierung kommen kann, und in der Regel wird bei Transfusionen an RhD negative Patienten RhD negatives Blut ausgegeben, würde nur der Weg über eine Schwangerschaft zur Immunisierung bleiben - niemand sucht seinen Partner nach dem Rhesus Faktor aus :-). Aber das wird durch die Prophylaxe mit dem Anti-RhD Immunglobulin verhindert. Deshalb bleiben nicht viele immunisierte übrig.

Weiters unterliegen Plasmaspender den gleichen strengen Auswahlkriterien, wie das bei Blutspendern ist. 

Und was man nicht vergessen sollte, die Spender müssen es wollen, sich auf längere Zeit zu verpflichten. Plasmaspende (und auch Thrombozytenspende*) wird im Gegensatz zur Blutspende vergütet, aber nicht so gut, dass jemand davon leben kann. Es ist schon schwer normale Blutspender zu akquirieren, obwohl in den meisten Orten eine Spendeaktion nur 1-2 Mal pro Jahr wäre.

In Europa wird dieser Tatsache wenig Beachtung geschenkt.

In Australien gibt es eine spezielle Abteilung im Gesundheitswesen, die die Einhaltung der Regeln bei Verwendung der Rhesus-Prophylaxe überwacht. Natürlich wird niemand bestraft, wenn er es unnötig anordnet. Aber die Daten werden gesammelt, jährlich ausgewertet und wenn sich in einer Institution unnötige Verabreichungen häufen, wird nachgeschult. Es ist ein Teil der Hämovigilanz.

*weil Thrombozytenspende und Blutspende freiwillig und unbezahlt sein sollte, spricht man von Aufwandsentschädigung

Andere "schuldige" Antikörper, die eine HDFN verursachen können.

Der Anti-D Antikörper ist sicher mit Abstand der häufigste Verursacher von HDFN, aber nicht der Einzige.

Alle Hauptantigene des Rhesussystems haben die Fähigkeit einen HDFN mit Morbus hemolyticus fetalis oder neonatorum zu verursachen. Nach dem D-Antigen kommt auch das Rhc in Frage für gefährliche Krankheitsverläufe. Die Antigene RhC, RhE und Rhe verursachen nur sehr selten wirkliche Probleme in der Schwangerschaft.

Ein weiteres BG-System kann ebenfalls schwere DHFN verursachen, mit Anämien, die über einige Zeit auch noch nach der Geburt weiter bestehen.

Das Kell-System

Ein Anti-K Antikörper ist relativ häufig anzutreffen. Das K-Antigen tragen nur ca. 10% der Menschen. Und in kleinen Blutbanken kann es schon mal passieren, dass nur ABO/RhD-kompatibel transfundiert wird. Im Prinzip ist es ja nicht falsch - solange der Patient keine Antikörper hat, reicht es aus und in Bezug auf K ist die Wahrscheinlichkeit, dass ein K-negativer Patient eine K-positive Konserve bekommt, eben nur 1 in 10. Aber auch das K ist recht immunogen und löst oft eine Antikörperbildung aus. Und ebenfalls kann es bereits während der ersten Schwangerschaft wie beim RhD zur Immunisierung in der Schwangeren kommen. 

Aber sollte bei einer Schwangeren ein irregulärer Antikörper festgestellt worden sein, ist sie auf jeden Fall genau zu überwachen (Titerkontrollen zunächst alle 2 Wochen), bis man sicher ist, dass der Antikörper durch das Ungeborene nicht geboostert wird. Und solange man den hat Verdacht, der Antikörper wird geboostert, gehört die Patientin in ein spezialisiertes Zentrum, dass über die nötigen diagnostischen und therapeutischen Möglichkeiten verfügt, das Baby bis zur Geburt und auch nachher zu betreuen. 

Referenzen:

1. Jackson ME, Baker JM. Hemolytic Disease of the Fetus and Newborn: Historical and Current State. Clin Lab Med. 2021;41(1):133-151. 
2. Nassar GN, Wehbe C. Erythroblastosis Fetalis. In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; June 26, 2023.
3. Liumbruno GM, D'Alessandro A, Rea F, Piccinini V, Catalano L, Calizzani G, Pupella S, Grazzini G. The role of antenatal immunoprophylaxis in the prevention of maternal-foetal anti-Rh(D) alloimmunisation. Blood Transfus. 2010 Jan;8(1):8-16
4. Moise KJ. Fetal anemia due to non-Rhesus-D red-cell alloimmunization. Semin Fetal Neonatal Med. 2008 Aug;13(4):207-14.

Zuletzt bearbeitet am 08.11.2023.